【新葡萄京娱乐场网址】吃药吃出肝损伤鱼和熊掌怎样兼得,陈成伟助教

原标题:陈成伟教授:药物性肝损伤的热点与难点

您将了解以下内容:

导读

药物性肝损伤的出现缘起

药物性肝损伤(DILI)是指在药物使用过程中,因药物本身及其代谢产物所导致的肝脏损伤,是最常见和严重的药物不良反应。鉴于CHB、CHC的可控和可治愈性,DILI现为最常见急性肝损原因。

对抗药物性肝损伤的办法

一、热点问题

许多因素都会造成肝脏损伤和肝炎发作,大家熟知的可能有过量饮酒导致的酒精肝,甲肝、乙肝等病毒导致的慢性肝炎,饮食习惯不良造成的脂肪肝等。但是,药物导致的肝损伤由于层出不穷的例子,也逐渐受到大家的重视。

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我们知道,肝脏是药物代谢的主要器官,大多数药物均要经过肝内的一系列化学反应才能进行有效代谢。药物损伤肝脏的机制包括:药物对肝脏的毒性损伤、机体对药物的特异性反应、药物干扰肝脏的血流三方面。在美国,药物性肝炎约占住院肝病患者的2%-5%,占成人肝病患者的10%。25%的爆发性肝衰竭是由药物引起的。

新生物标志物

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miRNA-122、miRNA-192、CK-18、高迁移率族蛋白B1、线粒体DNA及其降解片段、谷氨酸脱氢酶等,以上标志物在诊断肝损伤方面具有敏感性,但均缺乏特异性,所以尚不能用于临床DILI的诊断。

药物性肝损伤的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物,对固有型 DILI
可减少剂量或加用预防性保肝药物。这看似是个很显而易见的道理,但在临床真正实施起来,还是会遇到很多问题,毕竟每个患者的情况都不一样。

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今天,我们就来给大家讲解一下,药物性肝损伤为何有时候是个“大麻烦”?该如何解决或者预防这个麻烦?什么时候应该停药?

DILI的ALT诊断阈值

一些药物性肝损伤的发生是由于错误服用某些药物或者过量服药,比如我们对“某人吃民间草药秘方反而吃出肝损伤进医院”的新闻并不陌生。但是,有些患者的药物性肝损伤是不得已的,因为一些治疗其他疾病的药物存在损害肝脏的副作用。

2011年国际严重不良反应协会将DILI生化学判断标准调整为出现以下任一情况:①ALT≥5×ULN;②ALT≥
3×ULN,且TBil≥2×ULN;③ALP≥2×ULN,特别是伴有5′-NT或GGT升高(以排除骨病)。其目的是区分可自行完全恢复的自限性轻度肝损伤(“适应”)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等其他病理生理因素引起的ALT轻度升高,同时也有助于避免不必要的停药,对治疗决策更具参考价值。

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我国一项回顾性调查表明,临床诊断且符合Roussel
Uclaf因果关系评估法(RUCAM)的ALT>5×ULN者仅为46.76%,而<5×ULN者为51.0%。因此还是要根据临床、参考RUCAM,用排除法来诊断。提高的阈值对考虑是否停药可能更有意义。

药物性肝损伤治疗原则最重要的一条是“停药”。但对“停药”的理解,不能绝对化。在临床上医生经常会遇到既有较重的原发性疾病,又有较重药物性肝损伤、且没有针对原发性疾病的理想替代治疗方案的病人(如抗结核或抗肿瘤药物)。此时,要不要继续应用肝损伤药物?如果停药,说不定结核或肿瘤导致的死亡就在眼前;不停药,肝脏迟早会报废。何时停药,既有疗效,又不至于对肝脏造成难以挽回的损伤,这个节点非常重要。

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这里我们给出美国食品与药品管理局关于药物临床试验中因肝损伤而需要立即停药的建议标准作为参考:ALT
或 AST > 8 ULM;ALT 或 AST > 5 ULN,持续 2 周;ALT 或 AST > 3
ULN,且 TBiL > 2 ULN 或 INR > 1.5;ALT 或 AST > 3
ULN,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛或压痛、发热、皮疹,和/或嗜酸性粒细胞增多
>5%。若满足以上的情形之一,不论原发疾病风险如何,均应考虑停药。若未达到这些标准,而伤肝药物对原发病的治疗又极其重要,可考虑减量应用。需要提前使用抗炎药物吗?

DILI的临床分类

那么,药物性肝损伤既然有时候会造成如此两难而复杂的局面,存在类似风险的患者需要预防性应用抗炎保肝利胆药物来减少药物性肝损伤的发生吗?

①固有型DILI和特异质型DILI
(免疫特异质和遗传特异质):

目前尚缺乏预防性应用抗炎保肝药物来降低 DILI
发生风险的多中心大样本随机对照研究,因此指南对预防性应用抗炎保肝药物的推荐意见级别为弱推荐。

是基于发病机制的分型。固有型DILI具有可预测性,与药物剂量密切相关,潜伏期短,个体差异不显著。固有型DILI已相对少见,除非收益明显大于风险的药物,才能批准上市。特异质型(IDILI)具有不可预测性,现临床上较为常见,个体差异显著,与药物剂量常无相关性,动物实验难以复制,临床表现多样化。

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②急性DILI和慢性DILI:

对于治疗过程中 DILI
发生概率不大、肝损伤程度较轻的情况,例如大多数抗结核治疗的患者,一般没有必要给予预防性抗炎保肝药物,但需在治疗过程中注意监测以识别少数
DILI 高危患者并及时加以抗炎保肝治疗;而对出现 DILI
概率较大、特别是肝损伤可能较重的情况,例如应用某些肝毒性较高的化疗方案或存在某种程度的基础肝病时,尤其是年龄较高的这类患者,可考虑预防性适当应用抗炎保肝药物。

是基于病程的分型。慢性DILI通常是指发病6个月后,血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常,或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。在临床上,急性DILI占绝大多数,其中8%~19%可发展为慢性。

以上是对药物性肝损伤治疗方案的一些讨论,但在临床工作中,还是要注意个体化医疗,才能获得最大的收益。

③肝细胞型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型DILI

肝血管损伤型DILI,靶细胞为肝窦、肝小静脉、肝静脉主干和门静脉等内皮细胞,临床类型包括SOS/VOD、紫癜性肝病(PH)、BCS、可引起特发性门静脉高压症(IPH)的肝汇管区硬化和门静脉栓塞.肝脏结节性再生性增生(NRH)等。

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常见病理变化

肝、胆管上皮,肝窦和肝内静脉系内皮细胞均可为靶细胞,几乎涵盖全部肝脏病理改变。大多数仅有个案报告和有限的肝穿刺活检资料,所以应结合临床表现和用药史评估,并同时描述肝损伤的类型和程度,才能对临床有更好的参考。

肝活检指证:(1)经临床和实验室检查仍不能确诊DILI,尤其是AIH仍不能排除时(2)停可疑药物,肝生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化等其迹象(3)停用可疑药物1-3个月,肝生化指标未降至峰值的50%或更低(4)怀疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病时(5)长期使用某些可能导致肝纤维化的药物,如甲氨蝶呤等。

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辅助诊断量表

目前在无特异性诊断标志物的情况下,DILI的诊断还主要依靠临床详细的病史和认真的分析和逻辑推理,即明确的用药史(先用药后发病)、肝细胞损伤和(或)胆汁淤积的生化特征、停药后肝损伤减轻(但胆汁淤积型损伤可能恢复较慢)、排除其他病因,必要时进行肝活组织检查以助诊断。DILI的诊断评估量表国际上多采用RUCAM,曾试图有过多种简化和改良评估法,但实践证明,RUCAM仍是当前设计最合理.要素最全面.操作最方便.诊断准确率相对较高的DILI诊断工具。

当前我国的临床DILI文献中,诊断标准非常混乱,使经验无从比较和推广。应统一标准和认识。RUCAM量表的优点是:①不受年龄、性别、种族影响,可重复性相对好;②参数全面合理客观,半定量构架完整,适合非肝病专业医生;③敏感性和特异性分别达86%和89%;④阳性.阴性预测值分别为93%和78%;⑤已广泛应用在文献和可能引起肝损伤药物调控决策中。其缺点是可信度.重复性不够理想(可信度系数仅为0.51),因此不宜作为DILI的唯一诊断工具,要仔细追溯病史。

二、难点问题