什么样的脂肪肝是需要治疗的,非酒精性脂肪性肝病并发门静脉高压的研究进展

原标题:非酒精性脂肪性肝病并发门静脉高压的研究进展

脂肪肝的演变与危害

作者:李敏 毛小荣
兰州大学第一医院感染科

近年来NAFLD的患病率、发病率在人群当中不断增高,发病年龄也出现低龄化趋势。此外,就涉及的人群来讲,已经不再只限于富贵阶层,普通人群温饱解决以后可能容易热量过剩,形成脂肪肝。

导读

非酒精性脂肪性肝病的危害与酒精性肝病、病毒性肝病相似,可以通过肝脏炎症,进而发生肝硬化、肝癌,甚至肝功能衰竭,但这种变化是一个逐渐演变的过程,从单纯性脂肪肝发展为脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化。单纯性脂肪肝发展成肝硬化、肝细胞癌的可能性很小,但进入到脂肪性肝炎阶段,其发展进程与慢性乙肝、丙肝一样。从脂肪性肝炎到肝硬化、肝癌这样一个过程来讲,只是NAFLD比慢性乙型肝炎或丙型肝炎需要的时间要长。但是在欧美发达国家,NAFLD的肝脏移植排位已经排在第一,高于慢性丙型肝炎;而在原发性肝细胞癌当中,非酒精性脂肪性肝炎增长率迅速,目前似乎已经取代了酒精性肝病,成为美国肝细胞癌的第二大原因。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的疾病谱包括包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH
相关肝纤维化、肝硬化及肝癌。单纯性脂肪肝对肝脏相关的病死率影响不大,但10%~25%的NASH患者在8~14
年的时间里进展至肝硬化,且发生门静脉高压症、肝衰竭和肝癌的风险也增加。虽然大量证据表明纤维化是NAFLD患者长期预后的最终预测指标,但与疾病进展有关的危险因素尚未完全确定。

如何区别单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化?

门静脉高压(Portal
hypertension,PHT)与进展期NAFLD的大部分并发症有关。对于长期慢性肝病患者,肝实质和血管重塑形成肝硬化,引起门静脉压力(Portal
vein
pressure,PVP)升高,因此PHT通常被作为肝硬化晚期的一种临床表现。然而,针对NAFLD的临床和实验研究表明NAFLD可能在进展至肝纤维化的最初阶段甚至还没有出现纤维化时即已经出现PHT的升高。这些肝窦病理学的早期变化的重要性以及PVP增加在NAFLD的病程进展和临床结局中的作用依然不清楚。

我们看一个病例。女性,62岁,61Kg,155cm,体重指数25.39kg/m2,偏胖,近三年来ALT反复轻度升高,最高也不超过100,每次B超提示脂肪肝,那这样的脂肪肝后果到底怎么样呢?

一、PHT概述

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肝脏的血供三分之二来自门静脉,三分之一来自肝动脉。门静脉末端分支与肝动脉的末端在肝窦内形成一个独特的毛细血管网。实验研究表明肝动脉内的静水压是门静脉末端的20~40
倍。因此小动脉的血流流入需要受到有效的调控,以防止在肝窦内产生剪切应力。肝窦是一个低压力、低流速的血流通道,该区域将门静脉流入区(1
区)和小叶中央静脉的流出区域(3区)联系在一起。

图1 患者ALT水平变化趋势图

新葡萄京娱乐场网址 ,根据欧姆定律,血管压力是由血管阻力与血液流量的共同作用决定的。依据受损位置的不同,PHT分为肝前、肝内和肝后3
种类型,其中肝内型PHT是最常见的类型,可引起各种病因所致的肝硬化。在肝硬化中,肝窦结构变得严重扭曲,肝内血管阻力(intra-hepatic
vascular
resistance,IHVR)升高并伴有肝脏和体循环血管调控的变化。相反,术语“非肝硬化PHT”是指在没有肝硬化的情况下出现PVP升高。除了明确的肝前和肝后血管情况外,非肝硬化门静脉高压症可能是由于肝窦阻塞所引起,如肉芽肿性肝病和结节性再生性增生疾病。根据目前的术语命名原则,NAFLD
进展至肝硬化之前出现的PVP水平增加不属于非肝硬化PHT。

患者做了肝穿刺病理检查,如下:

目前最为广泛接受的衡量PHT的指标是肝静脉压力梯度(Hepatic
venous pressure gradient,HVPG)。HVPG超过5 mm
Hg或更多则表明存在PHT。HVPG 超过10 mm Hg
或更高则定义为临床显著的PHT,并可预测食管静脉曲张和其他并发症的发生。然而,轻度PHT(即5~10
mm Hg 的HVPG)对NAFLD的生物学和临床影响尚未完全清楚。

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二、非肝硬化NAFLD的门静脉高压症

图2:肝脏大量肝细胞脂肪样变性

40多年前的一项经典实验以脂肪肝、脂肪肝伴纤维化以及脂肪肝性肝硬化的大鼠为研究对象,研究者分析了胆碱缺乏饮食对各组大鼠PVP的影响。令人惊讶的是,在脂肪肝组,虽然没有出现明显的门静脉血流量减少和肝窦的狭窄,但PVP增高已经出现,这表明单纯脂肪变性足以在此模型中产生PHT。另一项研究以大块脂肪变性为特征但无肝硬化的Zucker肥胖大鼠为研究对象,结果发现与非脂肪肝组相比,脂肪肝组大鼠的全肝血流及门静脉血流量分别减少了35%和38%,同时,研究者发现这组大鼠的IHVR较对照组增加,两者结果相一致。

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同样,在人类脂肪肝中IHVR
的增加与血流动力学改变也是一致的。PHT在多普勒超声上的特征是门静脉流速降低,肝动脉血流量代偿性增加。因此,由于门静脉峰值最大速度减小,门静脉搏动指数[定义为(峰值最大速度-峰值最小速度)/峰值最大速度]降低,而由于肝动脉舒张末期流速增加,肝动脉阻力指数[定义为(收缩末期速度-舒张末期速度峰值)/收缩期峰值速度]也降低。肝动脉-门静脉血流比值综合反映了上述血液动力学的变化情况。来自土耳其的一项研究比较了35
例非肝硬化NAFLD 患者和35
例健康对照者,发现门静脉搏动指数和平均流速与超声显示的脂肪肝分级呈负相关。

图3:窦周纤维化,汇管区间形成桥接样纤维化

随着PVP监测技术的不断改进,越来越多的证据表明非肝硬化NAFLD中PHT的存在。在最近的研究中发现,经肝活组织检查证实无肝硬化的40例肥胖患者中有8例(20%)HVPG>5
mm Hg,并且有1例患者HVPG>10 mm
Hg,提示存在临床显著的PHT。另一项研究对50 例非肝硬化NAFLD
患者进行分析,发现27 例PVP正常的受试者和23
例PVP增高的受试者的平均纤维化得分是一样的,而脂肪变性、腰围和胰岛素抵抗指数均为PVP升高的独立预测因素。这些观察结果进一步表明当NAFLD
患者仅有脂肪变性或者轻度的纤维化时,PHT也可能会发生,而过多的内脏脂肪堆积和胰岛素抵抗在这一过程中发挥重要作用。

肝脏大量肝细胞脂肪样变性,脂肪变性细胞在50%以上,分布在中央区及周边区,大量肝细胞核出现空泡,细胞气球样变,中性粒细胞浸润,可见mallory小体,窦周纤维化,汇管区间形成桥接样纤维化。诊断脂肪性肝炎,肝纤维化中度。

三、NAFLD
患者PHT发生的细胞和分子机制

从这个患者的病理看,该患者需要医疗介入。

1. 肝细胞脂肪变性和气球样变 

无创肝纤维化技术也可反映肝脏病变程度