新葡萄京娱乐场网址PARP抑制剂遏制肿瘤增长,新型PARP抑制剂新星

原标题:新型PARP抑制剂新星:维利帕尼

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导读

PARP抑制剂在临床展现出优异的数据。

聚ADP核糖聚合酶(Poly ADP-ribose
Polymerase,PARP)是一种DNA修复酶,在DNA修复通路中起关键作用。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡,从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。携带BRCA突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感度高,特别是乳腺癌和卵巢癌。FDA已批准3个PARP抑制剂上市,奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕尼,用于治疗卵巢癌。

四款PARP抑制剂

作者:haixin

美国FDA宣布,批准辉瑞公司抗癌药Talzenna(talazoparib)上市,用以治疗携带生殖系BRCA突变,HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

Veliparib

Talzenna成功当选为在美获批的第四款PARP抑制剂。

本文着重介绍是另一种PARP抑制剂:维利帕尼(Veliparib,ABT-888),是由Abbott公司研发的一种新型的强效PARP-1和PARP-2抑制剂。

前3款PARP抑制剂为:奥拉帕利Olaparib、瑞卡帕尼Rucaparib和尼拉帕尼Niraparib。

Phase 0 临床研究

而就在前几天奥拉帕利还被FDA授予治疗胰腺癌的孤儿药资质,这将有望它在胰腺癌中的试验进度。

2009年,Kummar等[1]进行了首次Veliparib Phase
0期试验,该研究评价单次口服Veliparib
10、25、50mg对肿瘤组织的影响,结果显示:未见明显细胞毒性;单剂量(25或50mg)治疗后3~6h,4例肿瘤活性组织中聚ADP核糖水平降低90%以上。本试验在5个月内完成,免去了Veliparib单独给药的正式I期试验,0期试验后将直接进行Veliparib与其他抗癌药物联合使用的I期临床试验。

PARP抑制剂原理

phase I 临床研究

PARP(Poly ADP-ribose
polymerase)是一种DNA修复酶,在DNA损伤修复、维持基因组稳定性方面起着重要作用。PARP抑制剂可抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、增强肿瘤细胞DNA对损伤因素的敏感性。

Veliparib的Ⅰ期临床[2]是联合环磷酰胺(CTX)的安全性研究并行剂量爬坡以确定MTD。该研究共招募了35例晚期实体瘤及淋巴瘤患者,其中13例患者存在BRCA突变。结果显示Veliparib的MTD浓度为60mg,表现出很好的安全性、药物代谢动力学和药物效应动力学性能。另外受试患者中13例取得临床获益,BRCA突变患者中9例获得疾病控制。

PARP抑制剂是第一种成功利用合成致死(Synthetic Lethality)
概念获得批准上市的抗癌疗法。起初开发PARP抑制剂是用于增强化疗药物的疗效,后来主要针对DNA修复缺陷型癌症。

phase II临床研究

PARP和BRCA有着什么样的关系呢?

卵巢癌

首先,他们都负责修复细胞内DNA的损伤,当BRCA基因发生突变时,DNA修复功能损伤,这类细胞“叛变”为癌细胞,导致癌症的发生。

卵巢癌是FDA已批准3个PARP抑制剂(Olaparib、Rucaparib、Niraparib)的适应证。

在BRCA基因发生突变的癌细胞中,PARP尤为重要。一旦PARP修复酶发生抑制,癌细胞内DNA损伤便无法修复。当损伤积累到一定程度后,癌细胞只有“死路一条”。

Coleman等[3]在妇科肿瘤学组研究评价Veliparib治疗BRCA突变的复发性卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌的疗效,入组50例患者,其中30例为铂耐药性复发(60%),20例为铂敏感性复发(40%),入选者之前至少接受过三种不同的化疗方案,试验中给予患者Veliparib单药口服,400mg,每日2次,28天为1个疗程。

PARP抑制剂对BRCA突变的癌细胞具有较高选择性杀伤,且不对正常细胞产生影响。

结果显示,ORR为26%(90%CI:16%~38%,CR:2,PR:11);其中对铂类药物耐药的患者ORR为20%,对铂类药物敏感的患者ORR为35%。中位PFS为8.1个月,44%的患者缓解期>6个月。2级事件>10%例:恶心(46%)、疲劳(26%)、呕吐(18%)、贫血(14%)。由此可见,Veliparib治疗BRCA突变的复发性卵巢癌临床有效,毒性可耐受。

BRCA1/2蛋白是DNA双链断裂通过同源重组修复通路进行高保真修复的一种基本方式。BRCA1/2是重要的卵巢癌抑癌基因,肿瘤细胞若缺失BRCA1/2,其同源性重组修复功能就会出现损害,导致基因组不稳定,增加DNA突变的频率,并提高细胞对铂类等DNA损伤药物的敏感性,增加其疗效。

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乳腺癌

合成致死效应

三阴性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2
(HER2)均为阴性,是预后较差的一种乳腺癌,目前还缺乏行之有效的治疗方案。

在BRCA突变型肿瘤细胞中,同源重组修复功能丧失,使用PARP抑制剂后,单链DNA断裂损伤不能被修复,不断积聚,增加双链DNA断链的发生,DNA复制又停止,细胞毒性产生,导致合成致死,靶向杀死肿瘤细胞,发挥抗肿瘤作用,就是合成致死效应。下面让我们盘点一下,最新的试验数据。

新英格兰医学杂志(NEJM)报道一项适应性的I-SPY
2二期临床试验[4],Veliparib和卡铂(CBP)联用作为辅助疗法,主要实验终点是病理学完全缓解(pCR)。其中三阴乳腺癌(亚组)治疗组有72位患者参与,对照组有44位受试者。结果发现治疗组pCR率为51%,明显高于标准化疗组的26%。模型计算指出这个临床研究进入三期试验有88%的成功可能性。I-SPY
2研究提示Veliparib联合CBP对于复发风险高的三阴性乳腺癌和标准疗法相比明显提高了疗效。

奥拉帕利

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AstraZeneca公司的奥拉帕利是第一个获得FDA批准的PARP抑制剂,2014年12月19日,FDA批准其用于治疗既往接受过两次以上治疗且携带种系BRCA突变的晚期卵巢癌患者,就在前几天,还被FDA授予治疗胰腺癌的孤儿药资格。

phase III临床研究

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目前该药物正在美国进行临床试验用于不同肿瘤的治疗,其中包括今年刚启动的2项III期关于乳腺癌的临床试验。

昨天,ESMO欧洲肿瘤医学协会会议上,奥拉帕利在卵巢癌的3期试验代号SOLO1的实验结果也非常惊艳。

三阴性乳腺癌

与安慰剂组相比,奥拉帕利组的无进展生存期显著延长,疾病进展或死亡风险降低了70%,安慰剂组中位无进展生存期只有13.8个月,奥拉帕利组在经过长达三年半的随访后,有60%患者没有出现疾病进展,41个月后仍有超过50%的患者没有疾病进展。除了疗效好以外,副作用还小,患者的依从性较高,常见的副作用主要是肠胃道反应,通常不严重,对患者生活质量影响较小。