科学家开发出一种类似CAR,T治疗可消灭多种实体瘤

原标题:科学家开发出一种类似CAR T疗法用于治疗胰腺导管腺癌

近期关注奇点网的读者可能都注意到了,PD-1抑制剂继续在癌症治疗领域高歌猛进,适用范围不断扩大,治疗效果也不停提升。

胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal
adenocarcinoma,PDAC)是一种现有医学技术无法很好治疗的疾病。尽管基于嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR
T)的免疫治疗在血液瘤中展现出令人惊讶的潜力,但是其在实体瘤中的效果仍然不尽人意,主要是由于缺乏肿瘤特异性抗原以避免脱靶效应。而通过肿瘤抗原特异性重组Fab开关控制可开关的CAR
T细胞的活性可以提供一种可调控的活性,也许可以克服这一障碍。

但是,承载人们更大希望的CAR-T细胞疗法,在被批准了两个适应症后,却放慢了脚步。在面对很多实体瘤时,遇到了的阻碍。其中一个重要原因在于,人们很难在实体瘤细胞表面找到合适的靶点,引导CAR-T细胞发动攻击1]。

近日来自新南威尔士大学和加州生物医学研究所(CALIBR)的研究人员就开发了一种类似的CAR
T疗法用于治疗PDAC。利用这种新疗法治疗小鼠使得小鼠的肿瘤完全消失,包括已经转移到肝脏和肺脏的癌细胞。这项突破性研究成果于近日发表在《Gut》上,题为“Switchable
CAR-T cells mediate remission in metastatic pancreatic ductal
adenocarcinoma”。

最近,北卡罗来纳大学的Gianpietro
Dotti教授带领的团队,终于成功地为CAR-T细胞找到了一个合适的攻击目标——B7-H3。装上B7-H3抗体的CAR-T细胞,能成功抑制人类胰腺导管腺癌、卵巢癌和成神经细胞瘤等实体瘤的生长。

在这项研究中,研究人员使用了可以靶向抗原HER2的传统及可开关的CAR
T细胞,HER2在癌细胞中高表达,但是在正常细胞中表达水平较低。研究人员使用了病人来源的异种移植模型,癌细胞来自IV期的病人,以此模拟PDAC最恶性的特征,包括极强的肝脏、肺脏转移能力。

而且,当他们共激活这个新型CAR-T细胞的4-1BB后,发现能够明显降低其PD-1的水平,大大增强CAR-T细胞的抗肿瘤效果,在一组实验中,使肿瘤小鼠的存活率达到100%,而且没有发现可检测到的副作用。相关论文发表在着名学术期刊《癌症细胞》上2]。

研究人员发现注射这种可开关的靶向HER2的CAR
T细胞使得病人来源的难治的晚期前列腺癌肿瘤完全消失。同时研究人员还发现这种可开关的新疗法在各种剂量水平的疗效都与传统的HER2
CAR T细胞疗法相当。

目前,两个获批的CAR-T细胞适应症,都是针对B细胞恶性肿瘤的3]。因为B细胞恶性肿瘤表面会特异性的高表达一种叫CD19的蛋白,使得人们能为CAR-T细胞装上针对CD19蛋白的制导系统,对相关肿瘤发动精确打击4]。

总的来说,这项新研究表明这种可开关的CAR
T细胞治疗系统可以有效治疗晚期PDAC病人来源的肿瘤及其转移灶,同时还能通过细胞活性的控制来降低对正常组织的毒副作用。

但是这种优良的靶点在很多实体瘤中却很难寻找。

转载自:华夏肿瘤康复网
来源于:生物谷(版权归原作者所有,如有侵权,请联系我们删除)返回搜狐,查看更多

一方面是实体瘤细胞表面的大多数抗原,在正常组织中也存在;另一方面,一个实体瘤内部会有多种类型的肿瘤细胞,这些细胞相互之间携带的抗原都有所不同,如果不能对一个实体瘤内的癌细胞进行饱和攻击,治疗很难成功1]。

www.512.net ,这些问题严重束缚了CAR-T前进的脚步。

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不过,好的靶点虽然难找,但科学家并没有停止搜寻。Dotti教授就一直在为CAR-T寻找攻击实体瘤的新靶点,拓展CAR-T疗法的适用范围。

经过查阅文献,他的团队将目标锁定在一个叫B7-H3的蛋白身上。

B7-H3又名CD276,也是一个在细胞表面表达的免疫检查点分子,能减少T细胞释放干扰素,并减弱自然杀伤细胞的细胞毒活性,起到免疫负调节的作用。B7-H3蛋白在正常人体组织,如前列腺、乳腺、胎盘、肝脏、结肠和淋巴器官中表达很少5]。

但是,近期却发现其在很多恶性肿瘤中异常地高表达且与多种癌症的不良预后相关,包括胰腺导管腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、肾透明细胞癌等2]。

于是,研究人员试验了抑制肿瘤B7-H3的效果,发现B7-H3单抗在肿瘤小鼠中表现出了明显的抗肿瘤活性,随后,几个I期临床试验也显示其安全性良好6]。

显然,B7-H3是一个很具潜力的CAR-T靶点。它是否能破解CAR-T治疗在实体瘤上的困局呢?

Dotti团队通过实验给了我们答案。

他们把目标瞄准了高表达B7-H3蛋白的癌症之王——胰腺导管腺癌(PDAC,90%的胰腺癌都是PDAC)。

研究人员将B7-H3单抗安装在CAR-T细胞上,制成B7-H3.CAR-T细胞。他们先是在体外检测了这种新型的CAR-T细胞,对PDAC细胞系的作用。发现B7-H3.CAR-T细胞能够明显抑制该癌细胞的生长,证明其在体外是具有抗肿瘤活性的。

随后,他们又在小鼠体内,试验了B7-H3.CAR-T细胞对肿瘤细胞的抑制效果。

将PDAC细胞系移植到小鼠胰脏中,12天后,又将B7-H3.CAR-T细胞或对照细胞通过静脉注入小鼠体内。检测发现,在小鼠体内,
B7-H3.CAR-T细胞能够明显抑制肿瘤细胞的生长。证明其在体内的抗癌效果也是没有问题的。

接下来,就是真正的考验了,检测B7-H3.CAR-T细胞对实体瘤的效果。

研究者将病人的PDAC组织移植到小鼠身上,构建实体瘤模型,一段时间后,用B7-H3.CAR-T细胞进行处理。检测发现B7-H3.CAR-T细胞能够显着减少肿瘤组织的体积,而对照组中靶向CD19的CAR-T细胞就没什么的效果了。这个实验证明,靶向B7-H3抗体的CAR-T细胞能成功压制PDAV。

我们曾报道过,科学家