2018版转移性前列腺增生医治中中原人民共和国行家共鸣,精准医治时期的末尾前列腺癌医疗

2.一线雄激素剥夺治疗无反应,临床或影像学进展但PSA不升高的患者要考虑前列腺癌伴神经内分泌分化或前列腺小细胞癌。可以考虑行病灶穿刺活检明确诊断。对这些患者可以采取联合化疗方案,如顺铂联合依托泊苷、卡铂联合依托泊苷(证据级别3)[28]。

不同PTEN表达状态患者接受阿比特龙治疗的 Kaplan-Meier 生存曲线

2.全身核素骨显像检查:

3 神经内分泌分化

Sipuleucel-T是一种自体源性细胞免疫疗法,可以调动患者自身的免疫系统对抗肿瘤细胞。常见的不良反应包括畏寒、发热和头疼,通常为暂时性[16]。

除以免疫组化为基础检测方法外,二代测序技术的不断发展也为前列腺癌的精准医疗提供了动力,目前多种基因变异(如BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、FANCA、TP53、PTEN、RB1等)均可通过NGS进行检测11。

可采用最佳支持治疗、阿比特龙、恩杂鲁胺或放射性核素治疗(证据级别4)。

  1. 中国去势抵抗性前列腺癌诊治专家共识.

  2. K. Fizazi, 2019 ASCO GU, Abs 141.

  3. Kyriakopoulos CE, et al. J Clin Oncol. 2018 Apr 10;36_1080-1087.

  4. Antonarakis ES, et al. N. Engl. J Med 371_1028-1038, 2014.

  5. Antonarakis ES, et al. JAMA Oncol 1_582-591, 2015.

  6. Ferraldeschi R, et al. Eur Urol. 2015 Apr;67_795-802.

  7. Rescigno P, et al. Eur Urol Oncol. 2018 May;1_71-77.

  8. Surcel CI, et al. Urol Oncol. 2015 Jun;33:265.e1-7.

  9. SmallEJ, et al. J Clin Oncol. 2015;33 (suppl; abstr 5003).

参考文献略返回搜狐,查看更多

对这两类疗法的临床结局进行比较发现,AR-V7阴性患者中
,紫杉类与恩杂鲁胺及阿比特龙治疗的PSA-PFS及PFS均无显著差异;AR-V7阳性患者中,与恩杂鲁胺及阿比特龙相比,紫杉类的PSA-PFS及PFS均显著更长,表明对于AR-V7阳性患者,紫杉类的疗效更优。

(二)细胞毒性药物

作者科室介绍

2.对于能耐受化疗的高转移负荷(存在腹部器官转移,或者存在4处以上转移,其中至少1处在脊柱或骨盆以外)的mHSPC患者,推荐ADT联合多西他赛75
mg/m2(每3周1次)治疗6个周期,在输注多西他赛前12、3和1
h,分别口服地塞米松7.5
mg(证据级别1):一项大型多中心随机对照研究(CHAARTED研究)结果显示,多西他赛可推迟进展至CRPC的时间(20.2个月比11.7个月)和延长临床无进展生存时间(33个月比19个月),使高转移负荷组死亡风险降低39%,但低转移负荷组死亡风险与对照组相比差异无统计学意义[5]。

CHAARTED研究中,ADT联合多西他赛化疗显著延长了总体人群(57.6 vs.
47.2个月,HR=0.72,P=0.0018)以及高肿瘤负荷患者(51.2 vs.
34.3个月,HR=0.63,P<0.001)的OS;ADT联合多西他赛虽然未显著延长低肿瘤负荷mHSPC患者的OS,但显著延长了其进展至mCRPC的时间(31.0
vs. 22.7个月,P=0.03)3。

地诺单抗可以抑制破骨细胞RANKL的活性从而抑制骨转移的发生。常见的不良反应包括低钙血症及下颌骨坏死[19]。应用地诺单抗或唑来膦酸持续超过2年的患者,需要关注下颌骨坏死的风险。

上海市第十人民医院泌尿外科为医院重中之重学科,是上海市泌尿外科专科医师培训基地和泌尿内镜诊疗技术培训基地,是硕士和博士研究生培养点。学科拥有医护人员50余名,下设两个病区,总开放床位120余张。

相较于唑来膦酸疗法,地诺单抗可明显延长骨相关事件的发生时间(20.7个月比17.1个月),但总体生存时间和无进展生存时间差异无统计学意义[30]。另外,应用地诺单抗时无需根据患者肾功能进行剂量调整,但迄今并无在基础肌酐清除率<30
ml/min的患者中应用地诺单抗的研究。

主要结果

(一)新型内分泌治疗药物

从现有的研究可知,对于AR-V7阳性,PTEN缺失以及有神经内分泌分化的晚期前列腺癌患者,多西他赛应该是比较合理的选择。随着精准医疗的发展,以患者选择为基石的个体化综合治疗将使越来越多的晚期前列腺癌患者获益。

4.前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane
antigen,PSMA)靶向PET-CT:

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卡巴他赛是新一代的紫杉烷类药物,在多西他赛抵抗的动物模型中亦表现出抗肿瘤活性[13]。常见的不良反应是骨髓抑制、腹泻、恶心呕吐和疲劳。

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三、转移性前列腺癌的治疗措施

10.NCCN Guidelines Prostate Cancer (Version 1. 2019)

68Ga或18F标记的PSMA
PET-CT比全身核素骨显像检查和常规MRI可更灵敏地检出微小转移灶。一项关于PSMA
PET-CT在108例中高危患者术前和术后管理中应用的前瞻性多中心研究结果显示,与传统分期相比,分别有25%和6%的患者检测到额外的淋巴结和骨、腹部器官转移,其中21%的患者的诊治模式因此而改变[8]。建议有条件的医院开展此检查,具体建议请参照《前列腺特异性膜抗原靶向分子影像检查在前列腺癌患者中应用的中国专家共识》[9]。

神经内分泌分化前列腺癌的治疗 (NCCN 前列腺癌指南 2019 V1.)10

18F-氟化钠PET或PET-CT与全身核素骨显像具有类似的特异度和更优越的灵敏度。胆碱能PET-CT特异度高于全身核素骨显像,但灵敏度是否具有优势还不明确。磁共振弥散加权成像在高危前列腺癌患者中检测骨转移比全身核素骨显像更灵敏。值得注意的是,胆碱能PET-CT和磁共振弥散加权成像也可以检测腹部器官转移,而全身核素骨显像和18F-氟化钠PET-CT仅用于检测骨转移。

那么AR-V7会影响紫杉类的治疗效果吗?另一项研究5中,37例接受紫杉类(多西他赛或卡巴他赛)治疗的mCRPC患者中,46%为AR-V7阳性。AR-V7阳性和阴性患者对紫杉类治疗的PSA应答率并无显著差异(41%
vs. 65%; P=0.19),且PSA-PFS(HR, 1.7, 95% CI, 0.6-5.0;
P=0.32)及PFS(HR, 2.7, 95% CI, 0.8-8.8;
P=0.11)均无显著差异,提示紫杉类的疗效不受AR-V7影响。

(一)mHSPC的定义

1 雄激素受体剪接变异体7与恩杂鲁胺和阿比特龙耐药有关

(四)骨转移治疗相关药物

治疗分组:ADT+阿比特龙+强的松组 vs. ADT+安慰剂组

如果中断多西他赛化疗前评估化疗有效,可以再次尝试化疗(证据级别4)。米托蒽醌联合泼尼松可缓解前列腺癌引起的疼痛症状(证据级别2)。

AR-V7状态与治疗方法的交互作用

与安慰剂联合泼尼松的治疗方案相比,阿比特龙联合泼尼松可以延长中位生存时间4.6个月(15.8个月比11.2个月)。次要研究终点也体现出阿比特龙的优势:中位PSA无进展生存时间延长(8.5个月比6.6个月),影像学无进展生存时间延长(5.6个月比3.6个月),PSA下降程度≥50%的比例更高(29%比5.5%)[26]。

LATITUDE研究

一项前瞻性临床研究结果表明,使用雌莫司汀客观反应率约为18%,与安慰剂组相比第1个月PSA反应率更高(47.5%比4.4%),但中位生存时间两者无明显差异[32]。雌激素PSA反应率约为29%,临床研究结果表明,其可以缓解部分骨痛症状,但会增加血栓风险[33]。

OS:ADT+阿比特龙+强的松组的中位OS为53.3个月,显著优于ADT+安慰剂组的36.5个月(HR=0.66,95%
CI 0.56-0.78,P<0.0001)。

五、mCRPC治疗策略

多西他赛和阿比特龙都是晚期前列腺癌的一线药物,在mHSPC及mCRPC患者中均具有显著疗效,如何确定最佳的治疗顺序以及如何选择合适的患者是目前临床上面临的一个挑战。

1.多西他赛(docetaxel):

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雌莫司汀,即雌二醇氮芥磷酸盐,可发挥雌激素的抗前列腺癌作用,同时通过抑制微管解聚并与核基质结合发挥其细胞毒作用。常见的不良反应包括胃肠道毒性、乳房胀痛或男子女性型乳房、下肢水肿、血栓形成和心血管意外[15]。

由此可知,ADT+多西他赛或AAP在mHSPC患者中具有类似的生存获益。但在精准医疗时代,如何选择不同疗法的目标患者,从而为患者选择个体最适合的治疗方案呢?目前已有不少研究对前列腺癌的AR通路治疗的耐药进行了探讨,小编为大家精选了其中较为热门的主题,希望对临床治疗方案的选择有所帮助:

(四)体能状态差的mCRPC

PTEN缺失在前列腺癌中比较常见,且与预后较差相关。一项回顾性研究6应用免疫组化技术检测PTEN的表达情况,并对PTEN表达与阿比特龙治疗结局的相关性做了分析。纳入144例经多西他赛治疗后接受阿比特龙治疗的CRPC患者,其中40%的患者PTEN缺失。PTEN缺失的患者其中位OS(14
vs. 21个月,P=0.004)及阿比特龙治疗时间(24 vs.
28周,P=0.009)均显著短于PTEN表达的患者,表明PTEN缺失的患者阿比特龙治疗反应较差。

1.未接受过多西他赛化疗:

总体而言,LATITUDE研究最终分析结果与1期和2期分析结果一致,再次肯定了ADT联合AAP在mHSPC患者治疗中的积极作用。该结果与CHAARTED研究中多西他赛联合ADT治疗mHSPC的长期随访结果类似。

以下为转移性前列腺癌治疗流程图,雄激素剥夺治疗(ADT)是转移性前列腺癌的基础治疗。

不同 AR-V7状态患者对紫杉类治疗的PSA反应

1.醋酸阿比特龙(abiraterone acetate):

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新葡萄京娱乐场网址 ,多西他赛通过抑制微管解聚,减弱bcl-2和bcl-xL基因的表达促使肿瘤细胞凋亡[12]。常见的不良反应是骨髓抑制、疲劳、脱发、腹泻、神经病变和血管神经性水肿。

2 抑癌基因PTEN缺失可导致前列腺癌患者对阿比特龙耐药

2.恩杂鲁胺(enzalutamide):

LATITUDE是一项随机双盲期研究,纳入1199例高危(符合2-3个高风险标准:Gleason评分≥8、出现≥3处骨转移、出现内脏转移)mHSPC患者。中位随访51.8个月。

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(二)mCRPC的定义

不同AR-V7状态患者对恩杂鲁胺和阿比特龙治疗的PSA反应

对于新诊断且疑似转移性前列腺癌的患者,专家经讨论建议进行下列检查以明确是否存在转移,制定治疗方案。

主要终点: OS、rPFS

前列腺癌在中国的发病率逐年升高。据估计,2015年我国前列腺癌新发病例有60
300例,死亡病例约26
600例[1]。我国大多数前列腺癌患者在初诊时就已经出现转移,在北京、上海和广州进行的一项研究结果显示,国内新诊断的前列腺癌患者中,54%的患者在诊断时已发生远处转移(包括骨和腹部器官转移)[2]。发生远处转移的患者,5年相对生存率从未转移患者的80%降至30%[3],无进展生存时间是未转移患者的一半[4]。近年研究结果显示,转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic
hormone sensitive prostate
cancer,mHSPC)患者中,具有高危因素的患者加用阿比特龙和多西他赛治疗其总体生存时间能获得更明显的受益[5,6]。mHSPC患者进展后将转变为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic
castration-resistant prostate
cancer,mCRPC)。患者一旦进入mCRPC阶段,预后一般较差。目前阿比特龙和多西他赛已经正式在中国上市用于治疗mCRPC,恩杂鲁胺及其他多种药物在临床试验中被证实可以有效地延长mCRPC患者的总体生存时间,并即将在中国上市。如何正确地应用目前的治疗手段,为中国转移性前列腺癌患者制定最佳的诊疗方案是摆在临床医师面前的重要问题。中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会组织专家撰写了本共识,希望帮助临床医师做出合理的临床决策,延长患者生存时间和提高生活质量。

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(1)阿比特龙1 000 mg(1次/d)联合泼尼松5
mg(2次/d)(证据级别1):三期临床试验结果显示,对于不合并腹部器官转移的无症状或症状轻微的mCPRC患者,阿比特龙可明显延长影像学无进展生存时间(16.5个月比8.3个月)。此外,阿比特龙能减缓疼痛的进展,推迟化疗和阿片类药物的应用,同时也能推迟体能状况的恶化。研究结果最终提示,阿比特龙能够将总体生存时间延长至34.7个月[21]。(2)恩杂鲁胺160
mg(1次/d)(证据级别1):三期临床试验结果显示,与对照组相比,恩杂鲁胺能降低81%的影像学进展风险和29%的死亡风险。此外,恩杂鲁胺能改善各次要研究终点,包括推迟化疗的应用、推迟骨相关事件的出现、延长PSA无进展生存时间、提高软组织病灶反应率(59%比5%)、提高PSA下降≥50%的患者比例(78%比4%)。恩杂鲁胺还能减缓疼痛的进展、推迟阿片类药物的首次应用及体能状况的恶化[22]。(3)多西他赛75
mg/m2(每3周1次)联合泼尼松5
mg(2次/d,根据化疗周期而定,通常使用6~8周期)(证据级别1):与米托蒽醌相比,每3周给药的多西他赛方案可延长中位生存时间(18.9个月比16.5个月)并提高生活质量(22%比13%)[14]。应用时机应在与患者讨论后决定,用药方案应根据患者的临床状态及偏好个体化制定。每周给药的米托蒽醌+泼尼松方案虽然不能使总体生存时间获益,但可控制、缓解疾病,提高患者生活质量(证据级别2)[23]。(4)不愿意接受上述治疗的患者:单纯去势的患者可以尝试CAB治疗。CAB治疗的患者尝试抗雄激素类药物撤退或换用第一代抗雄激素类药物或皮质类固醇类药物,约30%的患者出现一过性PSA下降,但尚无生存获益的证据,因此,不作优先推荐(证据级别4)。

11.中国前列腺癌患者基因检测专家共识.

4.对于不能耐受或不愿意接受多西他赛或阿比特龙联合泼尼松治疗的患者,推荐ADT或CAB治疗(证据级别1)。

近几年来,mHSPC的治疗进展主要集中在化疗与雄激素受体通路的治疗。CHAARTED、STAMPEDE等研究就ADT+多西他赛在mHSPC阶段的应用进行了探讨并取得了肯定的结果;2017年STAMPEDE及LATITUDE等研究的结果显示ADT+阿比特龙+强的松对mHSPC患者也具有生存获益。2019年2月,LATITUDE研究的最终分析结果2在美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会上得以公布,来看看其主要结果:

对于有多处骨转移灶的CRPC患者,采用全身89Sr放射性核素治疗对于缓解症状可能有效,但有严重骨髓抑制和输血依赖性的风险[31]。

在泌尿外科主任姚旭东教授的领导下,泌尿外科联合超声医学科、放疗科、病理科,放射科,核医学科,肿瘤内科,胃肠外科、介入科等相关科室,建立了以前列腺靶向精准穿刺活检、放射诊断、根治性手术、内分泌治疗、放疗、化疗、局部治疗等多种诊断和治疗方式的前列腺癌多学科综合诊疗体系。诊治范围和特色包括前列腺癌的早期诊断,融合靶向精准穿刺活检,前列腺癌的小切口开放根治术和腹腔镜微创根治术,扩大淋巴结清扫术,寡转移前列腺癌的原发灶手术和综合治疗,复杂以及特殊的前列腺癌的手术治疗,复发性前列腺癌的挽救性手术,前列腺癌的放疗,化疗以及晚期前列腺癌的多学科综合诊疗和全程化管理等。

寡转移指肿瘤介于器官局限性疾病和广泛转移之间的一个特殊阶段,对于前列腺癌来说通常指转移灶的个数≤5个[34]。专家一致认为,在临床研究的情况下,可以在进行系统性全身治疗的基础上,选择性地对寡转移前列腺癌进行原发灶和转移灶的手术或放疗。系统性全身治疗包括ADT、ADT联合阿比特龙或联合化疗等方式。STAMPEDE研究的数据表明联合阿比特龙治疗可能使寡转移(低肿瘤负荷)前列腺癌患者受益[20]。

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(三)多西他赛化疗后进展的mCRPC

参考文献

1.多西他赛75 mg/m2(每3周1次)联合泼尼松5
mg(2次/d,根据化疗周期而定,通常使用6~8周期)(证据级别1):

患者基线特征:

1.延长生存时间的治疗:

雄激素剥夺治疗是转移性前列腺癌的主要治疗方法。虽然大多数转移性激素敏感性前列腺癌患者开始接受
ADT
时具有疗效,但经过中位时间18-24个月的ADT,几乎所有的患者都将发展为转移性去势抵抗性前列腺癌1。因此,如何延缓mHSPC进展成为近年来的研究热点,今天我们特邀上海市第十人民医院泌尿外科姚旭东教授、杨斌教授探讨转移性前列腺癌的综合治疗。

223Ra能够发射高能α射线,促使骨转移部位的肿瘤细胞双链DNA断裂。223Ra的3~4级血液学毒性发生率较低(中性粒细胞减少为3%,血小板减少症为6%,贫血为13%)[18]。

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1.轻微疼痛定义:

但PTEN缺失并不影响多西他赛的抗肿瘤活性。一项纳入215例mCRPC患者的研究7中,39%PTEN缺失,PTEN阳性及PTEN缺失的患者接受多西他赛治疗的反应并无显著差异(PSA反应:P=0.74;实体瘤的反应评价标准[RECIST]反应:P=0.67)。作者认为,PTEN缺失的患者应用多西他赛化疗的获益优于阿比特龙治疗。

1.雌莫司汀和雌激素:

*表示PSA增加大于100%,+表示恩杂鲁胺组患者既往接受过阿比特龙治疗或阿比特龙组患者

二、转移性前列腺癌的诊断

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3.氟化物PET和PET-CT,胆碱能PET-CT和MRI:

目前已发现多种AR剪接变异体,但AR-V7是研究较深入且已知可编码功能蛋白并在临床样本中可检测到的变异体4。一项研究对接受恩杂鲁胺和阿比特龙治疗的mCRPC患者进行了检测(应用逆转录聚合酶链反应法检测循环肿瘤细胞中AR-V7的mRNA)并探讨其对治疗效果的影响。在两个治疗组中分别有39%和19%的患者为AR-V7阳性;恩杂鲁胺和阿比特龙在AR-V7阳性患者中的PSA应答(PSA水平下降≥50%)率均为0%,而在AR-V7阴性患者中的PSA应答率分别为68.0%和52.6%,且AR-V7阳性患者的PSA-PFS、PFS及OS均显著短于AR-V7阴性患者,提示AR-V7阳性与恩杂鲁胺和阿比特龙耐药以及疗效欠佳有关4。

(1)阿比特龙1 000 mg(1次/d)联合泼尼松5 mg(2次/d)或恩杂鲁胺160
mg(1次/d)(证据级别3):虽然阿比特龙或恩杂鲁胺的临床研究中仅纳入体能状况好的患者[17,18],但专家一致认为阿比特龙或恩杂鲁胺在体能状况差患者中的耐受性优于化疗,是合理的选择。(2)由肿瘤导致的体能状况差:既往体健,但由于肿瘤在骨骼或实质器官迅速进展,导致严重疼痛、虚弱、体重下降的患者可尝试多西他赛或米托蒽醌化疗,然而必须关注治疗剂量和不良反应(证据级别4)。(3)由骨痛导致体能状态差的mCRPC患者:在体能状态评分低、单纯骨转移伴骨痛的CRPC患者中,223Ra可延长患者的生存时间。如果体能状态评分差是由骨痛引起,应用223Ra治疗或可使此类患者受益(证据级别4)[18]。

结语

1.唑来膦酸(zoledronic acid):

研究简介

1.mHSPC阶段使用新型方案的mCRPC:(1)mHSPC阶段使用阿比特龙联合泼尼松+ADT的患者:目前尚无在此类患者中开展的临床研究。mCRPC阶段建议使用多西他赛75
mg/m2(每3周1次)联合泼尼松5
mg(2次/d,根据化疗周期而定)方案,应用时机应在与患者讨论后决定,用药方案应根据患者的临床状态及偏好个体化制定(证据级别4)。(2)mHSPC阶段使用多西他赛+ADT的患者:目前尚无在此类患者中开展的临床研究,mCRPC阶段建议使用阿比特龙1
000 mg(1次/d)联合泼尼松5 mg(2次/d)方案(证据级别4)。

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(二)淋巴结和远处转移检查的建议

OS亚组分析:高肿瘤负荷患者中,ADT+阿比特龙+强的松组的中位OS显著优于ADT+安慰剂组(49.7
vs.
33.3个月,HR=0.62,P<0.0001),但在低肿瘤负荷患者中,两组的OS无显著差异(未达到vs.未达到,HR=0.72,P=0.1242)。

美国东部肿瘤协作组制定的体能状态评分常被用于肿瘤患者的分类。通常体能状态评分≤1的肿瘤患者能够耐受上述治疗,而体能状态评分≥2的患者则很难从上述治疗中受益。因此,针对体能状态差的mCRPC患者,推荐以下的治疗方案。

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